Přestože si autobusová linka 121, případně její přímé či nepřímé předchůdkyně, zachovává v oblasti Braníka, Lhotky a Hodkoviček přibližně stejnou trasu již od svého prvního výjezdu ještě z dob První republiky, stálost v této části značně kontrastuje s proměnlivostí navazujících úseků. Její současná, na pražské poměry velmi kuriózní trasa, je tvořena dvěma konečnými zastávkami na pravém břehu Vltavy, během které protne hned několik různých městských částí, mezi nimiž nalezneme jak kolonie vilek a rodinných domků, tak neustále se rozrůstající vysokopodlažní administrativní a obchodní komplexy.

Těsně po znovuzrození autobusové dopravy ve druhé polovině 20. let 20. století panovala ve vedení Elektrických podniků určitá euforie z nového druhu dopravního prostředku, které prostřednictvím své správní rady podává v únoru 1928 na magistrát hlavního města Prahy žádost o udělení hned několika koncesí na skupinu nových, diametrálních autobusových linek, vedených napříč městem. Jedna z plánovaných linek měla nést písmenné označení L, vedená přibližně po ose Braník – Krč – Spořilov – Vršovice – Krematorium Strašnice – Libeň, Voctářova – Prosek. Přestože ve skutečnosti nikdy v budoucnu v této trase nevyrazila, od 18. října 1929 se v síti objevuje nová autobusová linka L, vedená z konečné stanice tramvají v Braníku do Hodkoviček, později je ale prodloužena směrem do Modřan a lze ji tak považovat za faktickou předchůdkyni pozdější linky 117.

S autobusovou linkou tohoto označení se znovu setkáváme 22. dubna 1934, kdy jsou spoje tzv. červené větve linky B, známé spíše z jejího libušského a kunratického angažmá, vyčleněny do samostatné linky L, která tak vyráží na trasu Kačerov – Masarykovy domovy¹⁾ – Libušská silnice²⁾ – K Novému dvoru³⁾ – Lhotka⁴⁾. Přibližně po dvou a půl letech provozu však dochází k přerušení spojení Lhotky s Krčí a do řešené oblasti je autobusová doprava dovedena tentokráte z vltavské strany, od 8. listopadu 1936 je totiž linka kompletně přetrasována do podoby Braník, ledárny⁵⁾ – Vinutá⁶⁾ – Korandova – Zátiší – Lhotka, u koupadel, která s předchozí variantou nesdílí ani metr téže trasy.

Bez dalších úprav svého vedení dožívá v poklidu až do okupačních let, během nichž se ale stává obětí úsporných opatření – po obratu na východní frontě začíná být stále zjevnější krize mocností Osy, což podřizuje válečné výrobě a hospodářství chod prakticky všech oblastí každodenního života. Za těchto okolností samozřejmě nezůstává prostor pro spotřebu lidských sil a pohonných hmot na tak nedůležitých spojích, jakými autobusy linky L v porovnání s jinými protektorátními linkami, obsluhující průmyslové areály či nemocniční objekty, bezesporu byly, neboť pouze přibližovaly veřejnou dopravu do poměrně řídce osídlené oblasti tzv. Jiráskovy čtvrti a Lhotky, a tak je nejprve od 15. listopadu 1942 její provoz omezen pouze na všední dny, netrvá však dlouho a k 27. září 1943 je zcela zastavena. Autobusy, označené písmenem L, pak cestující znovu svezly až 17. června 1946, stále pouze v omezeném rozsahu všednodenního provozu, později jsou však obnoveny i nedělní spoje.

Při příležitosti plošného přeznačení městských autobusových linek, které proběhlo k 31. prosinci 1951, obdržela dosavadní linka L nové číslené označení 121 za současného zachování stávající trasy. Primárně se autobusové linky podle nového systému označovaly tak, aby jejich číselné označení bylo co nejpodobnější návazné tramvajové lince, přičemž právě v případě obou branických spojů bylo toto pravidlo ctěno doslova učebnicově – od tramvajové linky č. 17 a 21 zde nyní dále pokračovaly autobusové linky 117 a 121. Od 29. listopadu 1954 se opět, v duchu verze, existující právě o dvacet let dříve, prodlužuje do trasy Braník, ledárny – … – Lhotka – Libušská – Nemocnice Krč – Kačerov.

V průběhu roku 1953 je v pražském Dopravním podniku vysloven záměr spustit ještě do konce dekády provoz většího množství nových autobusových linek, vedených v nejrůznějších relacích – plán obsahuje jak krátké linky vnitroměstské, tak i dlouhé diametrální spoje, případně převzaté regionální linky od státního podniku ČSAD. Právě linky 121 se měl dotknout výrazným prodloužením přibližně ve stopách dávných plánů správní rady Elektrických podniků, kdy by měla pokračovat ze Lhotky přes Kačerov (kam skutečně roku 1954 dorazila, viz výše), Michle a Vršovice k malešickým Židovským hřbitovům. Padesátá léta však pro trvající nedostatek provozních prostředků rozvoji silniční dopravy stále příliš nepřejí, a tak se ambiciózní plán své realizace nedočkal.

5. září 1960 zahájil provoz nový, dosud sloužící přestupní terminál Nádraží Braník, umožňující pohodlný pohyb mezi tramvajemi, městskými autobusy a příměstskou železnicí, přičemž všechny autobusové linky, dosud ukončené v obratišti Ledárny, nově užívají tohoto nadčasového dopravního uzlu. Následující úpravu představuje rozvětvení linky, proběhnuvší dne 9. října 1961 – od tohoto dne jsou během špiček a dopoledních sedel všedních dnů spoje linky 121 vedeny po Novodvorské ulici přes zastávku Výzkumný ústav A. S. Popova⁷⁾, večerní a víkendové spoje nadále projíždí ulicí U Koupadel přes Lhotku. Hned následující rok, 1. února 1962, jsou však obě provozní větve sloučeny a obsluha Novodvorské ulice se prozatím přenechává pouze lince 106.

V určitém slova smyslu linku do podoby zárodku prvního jihopražského tangenciálního spoje přetváří úprava z 15. července 1963, kdy se z dosavadní konečné Kačerov prodlužuje dále východním směrem s novými zastávkami Hlavní – U mostu⁸⁾ – Spořilov – Chodov⁹⁾, kde v relaci Spořilov (tramvajová smyčka na bývalém Bratislavském náměstí, kde navazovaly spoje do Michle a dále do centra) – Chodov nahrazuje zde bez přestávky již téměř deset let provozovanou autobusovou linku 120. Za zmínku stojí pozoruhodná posloupnost označení autobusových linek, jedoucích do tehdy samostatné obce Chodov – zatímco před provedenou úpravou sem zajížděly linky 120 a 122, změna znamenala ještě větší vzájemné přiblížení této dvojice čísel na 121 a 122, v celkovém kontextu označování celé autobusové sítě se však tato podobnost jeví jako čistě náhodná, přestože touto dobou již byla načata třetí desítka provozovaných linek. Mezi 5. říjnem 1964 a 4. červencem 1966 se však původní linka 120 nakrátko na Chodov vrátila – v tomto období totiž probíhala dlouhodobá rekonstrukce tramvajové trati Chodovská – Spořilov, kdy bylo staronové číslo využito pro označení linky náhradní přepravy, zároveň tak umožnila dočasně zkrátit linku 121 pouze na Spořilov.

Následující změna v trasování linky z 5. října 1970, která se opět týká její lhotecké, respektive hodkovičské části, spočívá v přeložení z Údolní ulice do ul. Na Lysinách, kde jsou zřízeny nové zastávky Na Lysinách a V Mokřinách. Sláva Údolní ulice sice měla teprve nastat, během 70. a 80. let tudy projíždělo větší množství tranzitních autobusových linek, obvykle s cílem svážet obyvatele sídliště Novodvorská k tramvajové konečné Nádraží Braník, v současnosti je však tato komunikace ve své západní polovině zcela opuštěna a poslední tudy projíždějící linka 106 je čerstvě přeložena do alternativní trasy, kterou opět představuje ul. Na Lysinách. Dlouhodobou úpravu trasy, která však stále měla charakter dočasné změny, o dva týdny později vyvolalo trvalé zrušení tramvajové trati Budějovické náměstí – Kačerov, kde došlo k nahrazení prodlouženými či odkloněnými běžnými městskými linkami, konkrétně linka 121 od 19. října 1970 koná závlek přes zastávky … – V podzámčí¹⁰⁾ – Budějovické náměstí – Na rolích – V zápolí – ….

Na pražské poměry poněkud kuriózní úpravu představovalo dne 17. ledna 1972 zřízení zvláštních polonočních spojů v úseku Budějovické náměstí – Na rolích – V zápolí – Spořilov – Chodovec – Chodov, provozovaných celotýdenně v obou směrech. Velmi záhy, k 14. únoru 1972, jsou však tyto zvláštní spoje převedeny do samostatné noční linky 378. Nadcházející termín rozsáhlých trvalých změn k příležitosti zprovoznění prvního úseku pražského metra, I.C Kačerov – Sokolovská, se na lince 121 kupodivu projevil pouze ukončením dlouhodobého odklonu přes Budějovické náměstí, a tak od 10. května 1974 nadále obsluhovala stálou trasu Nádraží Braník – Na Lysinách – Korandova – Lhotka – Nemocnice Krč – V podzámčí – Kačerov – Severozápadní – Spořilov – Na sádce – Chodov⁹⁾.

Ačkoli se linka 121 po většinu své existence pojí převážně s obsluhou řídce osídlených oblastí, tvořených nízkopodlažní zástavbou, kterými ostatně stará jádra Lhotky a Hodkoviček dodnes jsou, nakrátko se též podílela na posílení jedné z nejexponovanějších relací své doby – svážení obyvatel největšího pražského sídlištního celku, Jižního Města, ke stále vzdálené trase metra C. Od 22. května 1978 je během přepravních špiček pracovních dnů prodloužena do trasy Nádraží Braník – … – Chodov – Zupkova¹¹⁾ – Betonárka¹²⁾ – Sídliště Jižní Město¹³⁾, od 28. srpna 1978 se do celé trasy prodlužují všechny spoje i v ostatních provozních obdobích. Až v souvislosti se zahájením provozu úseku metra II.C Kačerov – Kosmonautů dochází od 8. listopadu 1980 k výraznému zkrácení linky 121 pouze do trasy Nádraží Braník – … – Kačerov.

Na relativně dlouhou dobu poslední úprava proběhla 27. května 1982, od kdy linka přestává být vedena okolo krčské nemocnice a je odkloněna po trase Nádraží Braník – … – Zálesí – Višňová – Nad Havlem – Michelský les¹⁴⁾ – Kačerov, přičemž v relaci Kačerov – Nad Havlem nahrazuje ke stejnému dni zrušenou dočasnou autobusovou linku X-192. Stává se tak první autobusovou linkou, míjející tento významný přestupní i cílový bod – další zde dříve běžné linky (196, 203, 205) se v této alternativní trase objevují teprve během následujících několika let.

V článku několikrát zmíněný přestupní terminál Nádraží Braník má v současnosti léta své největší slávy již bezesporu za sebou. Přítrž hromadnějšímu přesedání mezi jednotlivými spoji učinilo prodloužení tramvajové trati z Braníka do Modřan, které, po letech intenzivního budování, proběhlo k 27. květnu 1995, na což samozřejmě reagovala řada autobusových linek v širém okolí řešené lokality. Linky 121 se však paradoxně v okolí Braníka žádné úpravy netýkaly, došlo však k jejímu přesměrování v její krčské části – od tohoto data tak nadále obsluhuje trasu Nádraží Braník – Na Lysinách – Korandova – Lhotka – Zálesí – Višňová – Nádraží Krč – Na Strži – Budějovická – Na rolích – Severozápadní – Spořilov – Sídliště Spořilov – Na pahorku – Roztyly, čímž se opět vrací do oblastí, které před nedávnem zcela opustila.

Příležitost k úpravě trasování linek veřejné hromadné dopravy v oblasti Chodova skýtá otevření nové nákupní galerie Centrum Chodov, v jehož důsledku dochází, krom jiného, od 10. listopadu 2005 ke zkrácení linky 121 pouze do úseku Nádraží Braník – … – Sídliště Spořilov. Poněkud nekoncepční změnou pak linka prošla k 1. září 2009, od kdy jsou vybrané spoje během pracovních dnů z Nádraží Braník prodlouženy přes zastávky Lihovar, Správa sociálního zabezpečení a Křížová do smíchovského terminálu Na Knížecí, přičemž v této relaci částečně nahrazují provoz odkloněné linky 197. Na nově nabytém úseku však docházelo k relativně častým zpožďování dlouhých spojů (kritická místa představuje např. průjezd přes Barrandovský most, případně zahlcenou Radlickou ulicí), které se pak rády sjížděly se včas jedoucími spoji od branického nádraží.

Nejen o poslední přidaný úsek však linku 121 ochudilo¹⁵⁾ spuštění tzv. metropolitní sítě PID dne 1. září 2012, měnící trasu linky do podoby Nádraží Braník – … – Nádraží Krč – Rosečská – Budějovická, přičemž zároveň dochází ke značnému omezení četnosti zde vedených spojů. Linka však nezůstává ušetřena ani druhé fáze celoplošných úprav sítě povrchové dopravy, prezentované jako doladění metropolitní sítě, a tak je od 29. června 2013 vedena v trase Nádraží Braník – … – Nádraží Krč – Poliklinika Budějovická – Budějovická – Zelená liška – Pankrác – Sídliště Pankrác – Kavčí hory – Pražského povstání – Podolská vodárna, což zejména díky obsluze závěrečného úseku umožnilo též ke stejnému datu zcela ukončit provoz zde dosud jezdící linky 148.

Prozatím poslední trvalou úpravou trasy linka prošla, společně s bezpočtem dalších souvisejících autobusových linek, při příležitosti celoplošné úpravy autobusové sítě k 15. říjnu 2016. Uvedený termín rozsáhlých změn vrátil do jižní oblasti hlavního města hned několik zde dříve provozovaných a později zrušených autobusových linek, mezi něž patří například i linka 134, obsluhující nejrůznější části Krče. Prostor jí částečně uvolňuje i linka 121, která je k tomuto termínu zkrácena do současné trasy Nádraží Braník – Na Lysinách – Korandova – Lhotka – Zálesí – Višňová – Nádraží Krč – Poliklinika Budějovická. Tu obsluhuje v běžném režimu celodenního a celotýdenního provozu, oproti své dřívější variantě jsou všechny její spoje vedeny v celé trase.

Provoz linky 121 je po celou dobu její existence spjat s autobusy pražského Dopravního podniku, případně jeho předchůdců – není tedy zaznamenáno plánované obsluhování místními provozovnami státního podniku ČSAD, ani žádným ze soukromých dopravců, působících na městských linkách zejména zkraje devadesátých let ve formě subdodavatelů městského majoritního dopravce. Stejně tak byly veškeré kurzy stabilně obsazovány autobusy standardní délky, od 29. června 2013 se však na vybraných spojích o víkendu a celotýdenně večer začaly objevovat midibusy, od 2. března 2014 je pak v midibusech veden kompletně celý víkendový provoz. Určitou kuriozitu představuje od 31. října 2013 v ranní špičce pracovních vložený školní spoj, který je naopak obvykle obsluhován kloubovým autobusem – nastává tak zajímavá situace, kdy se na jedné lince během jediného dne vystřídají kloubové, standardní i nízkokapacitní vozy.

¹⁾ – objekty současné Thomayerovy nemocnice, přilehlé zastávky nesou název Nemocnice Krč
²⁾ – přibližně v místě dnešní zastávky Zálesí
³⁾ – přibližně v místě dnešní zastávky Novodvorská
⁴⁾ – konečná zastávka skutečně odpovídá dnešní konečné Lhotka
⁵⁾ – tehdejší obratiště tramvajových linek z centra města, přilehlé branické ledárny ukončily svůj provoz již roku 1954, příčinou jejich zrušení bylo postupné spouštění nové vltavské kaskády, kvůli které se na Vltavě nadále prakticky vůbec nevyskytoval žádný led.
⁶⁾ – zastávka až roku 1993 přejmenována na Psohlavců
⁷⁾ – dnes již zaniklý výzkumný ústav vznikl poblíž dnešní zastávky Jílovská již roku 1958
⁸⁾ – současná zastávka Depo Kačerov
⁹⁾ – odpovídá nynější zastávce Chodovská tvrz; od 24. září 1973 je však zřízeno nové obratiště Chodov přibližně uprostřed Starochodovské ul.
¹⁰⁾ – nyní již zrušená zastávka, nacházející se přibližně v místech křižovatky Vídeňské ulice a Jižní spojky
¹¹⁾ – historický název zastávky Ke Kateřinkám
¹²⁾ – nyní zastávka Háje
¹³⁾ – dnešní obratiště Jižní Město; ve stejné době je stejný název použit pro současné zastávky Horčičkova, které linka 121 obsluhovala též
¹⁴⁾ – současná zastávka U Labutě
¹⁵⁾ – během prázdninového provozu došlo k "dočasnému" zkrácení všech spojů k Nádraží Braník, naposledy na konečnou Na Knížecí tedy jezdila již 29. června 2012