Autobusová linka pražské městské dopravy čísla 216 během svého provozu v hlavním městě nikdy neplnila nijak závažné úlohy. Přestože po dobu její existence prošla hned několika trvalými úpravami svého vedení či dalších typických provozních parametrů, všechny její existující varianty navzájem spojuje nepříliš intenzivní provoz, v jehož rámci obsluhuje řídce osídlené lokality, nacházející se v rozumné vzdálenosti od dalších prostředků hromadné dopravy. Spoje této linky tak zajišťují pouze doplňkové lokální přepravní vztahy, projíždějícím autobusům linky 216 však též nelze upřít určitou městotvornou funkci, dlouhodobě dotvářející kolorit vilové oblasti Ořechovka.
Zprovoznění první části trasy metra A, úseku I.A Leninova – Náměstí Míru, značnou měrou zkvalitnilo obsluhu zejména levobřežní části Prahy. Nový dopravní prostředek však okamžitě převzal přepravní zátěž v radiálním směru, tvořenou cestujícími, jedoucími z periferií k centru Prahy, kterou dosud významnou měrou zajišťovaly autobusové linky bývalé překryvné sítě. Ty tak byly v návaznosti na předávání dalších úseků pražské podzemní dráhy často zkracovány, odkláněny, případně zcela rušeny. Mezi jedny z dříve velmi exponovaných linek, jejichž provoz nová trasa metra omezila, patřila též autobusová linka 135, jež řešenou západní část hlavního města vzápětí zcela opustila. Tím však vyvstala potřeba zajistit alespoň minimální dopravní obsluhu v té části její trasy, kterou dosud žádný další spoj hromadné dopravy neobsluhoval.
Nejen tento problém je k 13. srpnu 1978 vyřešen, neboť právě tohoto dne poprvé vyráží nová autobusová linka č. 216, obsluhující v klasickém režimu celodenního a celotýdenního provozu trasu Hradčanská – Vozovna Střešovice – Náměstí Na Ořechovce1) – Starodejvická – Horoměřická – Nádraží Veleslavín – Vokovice, Aritma2). Z dnešního pohledu se může jevit zajímavou skutečností, že těsně po zahájení provozu byly všechny její spoje ve všech provozních obdobích vedeny v celé trase. Uvedený stav však na lince 216 nezůstává zachován nijak dlouho, první drobnější úprava jejího vedení vstoupila v účinnost již 19. března 1979, kdy došlo k prodloužení všech autobusových linek, dosud ukončených v zastávce Hradčanská (108, 174, 216), až do nedalekého obratiště Špejchar.
Počínaje 8. listopadem 1980 je do její trasy zařazena též zastávka Bořislavka, současně s jejím zřízením je však na lince 216 přistoupeno k novému režimu provozu. Zatímco během pracovních dnů zůstává její dosavadní vedení nezměněno, její spoje tedy i nadále z nácestné zastávky Starodejvická pokračují bez zajíždění do obratiště Bořislavka dále směrem k Aritmě Vokovice, o víkendech naopak po obsloužení Starodejvické autobusy této linky odbočují na Bořislavku, kde svou jízdu končí. Od 30. června 1986 pak dochází k určitému zpřehlednění organizace zdejšího provozu sjednocením trasy všech spojů do podoby Špejchar – … – Bořislavka – … – Aritma Vokovice, přičemž část Bořislavka – Aritma Vokovice se nadále obsluhuje pouze v pracovní dny.
Zcela stejná situace však znovu nastává dne 17. prosince 1986, od kdy opět prodloužené spoje v pracovních dnech trvale přestávají zajíždět do obratiště Bořislavka. Dlouhé spoje ale začínají soustavně Bořislavku obsluhovat v období omezeného provozu během hlavních letních prázdnin, jejich dočasné zajíždění do této zastávky je doloženo v každém z roků 1987 – 1994. Teprve k 3. dubnu 1995 je znovu Bořislavka obsluhována všemi spoji ve všech provozních obdobích, nezávisle na cílové stanici spoje. V následujících letech pak linka procházela pozvolným omezováním provozu, spočívajícím ve snižování počtu spojů, případně ve zkracování rozsahu obsluhy závěrečného úseku, kam později zajížděly spoje pouze během přepravních špiček a dopoledního sedla.
1. září 2011 vstupuje v účinnost změna, která zásadně přetváří charakter dosud provozované linky 216. Ve své nové trase, Poliklinika Petřiny – Vojenská nemocnice – Náměstí Před Bateriemi – Norbertov – Vozovna Střešovice – … – Bořislavka – … – Nové Vokovice, zajišťuje obsluhu hned několika nových zastávek, do nichž dosud žádný spoj hromadné dopravy nikdy nezajel. Stále je však zachován rozdílný režim provozu v okrajových provozních obdobích (víkendy a večery pracovních dnů), kdy autobusy linky 216 nepokračují do závěrečného úseku mezi Bořislavkou a Novými Vokovicemi.
Teprve soubor změn, uskutečněný při spuštění tzv. metropolitní sítě PID k 1. září 2012, zahrnoval sjednocení trasy všech spojů pouze do poslední provozní podoby Poliklinika Petřiny – Vojenská nemocnice – Náměstí Před Bateriemi – Norbertov – Vozovna Střešovice – Macharovo náměstí – Bořislavka. Obsluhu okolí konečné Nové Vokovice zprvu převzala odkloněná linka 218, záhy ale došlo k dalším rozsáhlým trvalým úpravám linkového vedení v přilehlé oblasti, která ji zaměnila za nyní sem vedenou linku 108. Avšak ani jedno z nově poskytnutých spojení, na rozdíl od dřívější linky 216, nenabízí možnost přímo pokračovat v přirozeném radiálním směru k centru města, zmíněné spoje se naopak vzápětí odklání k pražským periferiím.
Rozsáhlé úpravy většiny autobusových linek v západní oblasti hlavního města vyvolalo zprovoznění úseku metra V.A, v jehož důsledku se uskutečnil k 7. dubnu 2015 soubor trvalých změn. Mezi jednu z motivací prováděných úprav patřila snaha o snížení celkového počtu existujících autobusových linek, čehož mohlo být dosaženo taktéž spojováním více dosud samostatně provozovaných linek dohromady. Právě takový osud ke zmíněnému datu potkal i linku 216, která je od tohoto termínu trvale zrušena a v celé trase nahrazena prodlouženou linkou 168. Ani linka 168 zde však nezůstává provozována příliš dlouho, ještě v říjnu téhož roku je v předmětné relaci, kterou převzala po lince 216, vystřídána taktéž prodlouženou linkou 108.
Po většinu existence autobusové linky 216 byla obsluhována autobusy pražského Dopravního podniku, pouze v období od 1. července 1991 do 30. srpna 1993 je doloženo společné vypravování linky Dopravní podnikem a místními závody státního podniku ČSAD, zejména vozidly ČSAD Slaný. Stejně tak na ni byly donedávna nasazovány výhradně autobusy standardní délky, počínaje 12. prosincem 2010, těsně poté, co pražský Dopravní podnik obdržel první hromadnou dodávku nízkokapacitních vozů SOR BN 8.5, však obsluhu linky převzaly midibusy, které se na lince udržely až do jejího zániku.
1) – současný název Macharovo náměstí
2) – nynější konečná Nové Vokovice