Linka č. 506 spojuje se zbytkem sítě nočních linek jak rozsáhlé oblasti hustě osídlených sídlišť Zahradní Město, Košíc a nezanedbatelnou část Jižního Města, tak i pražské okrajové části Uhříněves, Křeslice a Pitkovice. Přestože není vedena až do centra města, ve vybraných zastávkách (Háje, Strašnická) je možné přestoupit na další prostředky noční dopravy, které již do centra zajíždí.

Zárodek dnešní linky 506 se zrodil již roku 1995, kdy pod stejným označením poprvé vyjela v trase Nádraží Hostivař - Uhříněves. V této podobě vydržela až do termínu reorganizace noční dopravy v roce 2001, kdy byla její městská konečná přesunuta do obratiště Sídliště Malešice bez vlivu na její další trasu do Uhříněvsi. Z celé této poněkud jednotvárné a nudné trasy, tvořenou především jízdou po celkem přímé Kutnohorské ulici, se dostala až v prosinci 2010.

Ve své nové podobě částečně nahradila přesměrovanou linku 509 (v oblastech sídlišť Zahradní Město a Košík), ale též společně s novou souběžnou linkou 609 přivedla noční dopravu do nepříliš zalidněných čtvrtí Křeslice a Pitkovice, přičemž je stále vedena i do Uhříněvsi. Přesetože jsou v síti nočních linek i mnohem významnější trasy, zejména ve své současné podobě si linka získává postupně stále větší oblibu, čemuž napomáhají i garantované návaznosti s tramvajemi na Strašnické nebo s autobusovou linkou 505 na Jižním Městě. První spoj z Hájů do Uhříněvsi dokonce tvoří přípoj od posledního spoje metra z centra.